中山大学肿瘤防治中心院长徐瑞华:肿瘤早筛甲基化模型,要“小而精”还是“大而全”?

前不久,热播的电影《我不是药神》把业内对肿瘤的关注推向了靶向药物治疗。实际上,对于肿瘤的治疗,远不止于用药。在肿瘤治疗中我们面临的第一步是诊断。如果肿瘤能够得到早期诊断,更精准的分子诊断,摆在临床医生面前的无奈或许会小很多。为深入了解肿瘤早筛早诊和靶向治疗,我们走进了中山大学肿瘤防治中心,专访了我国著名肿瘤学家徐瑞华教授。徐瑞华教授畅谈了精准治疗的重要篇章——甲基化模型是如何打开了攻克肿瘤的大门,为我们分享了分子靶向基因检测的未来出路,还对今年的CSCO肿瘤大会热点进行了精彩预告。
甲基化检测模型,指纹级早筛早诊工具

肿瘤研究是一个高度综合的难题,筛查、诊断、治疗、康复等各方面都可自成一派。基因检测在上述方方面面都扮演了重要角色。攻克肿瘤,除了积极治疗,早期筛查和诊断也不容忽视。徐瑞华教授表示,相比于肿瘤治疗,肿瘤的早期筛查和诊断更应受到关注。

肿瘤早筛早诊的关键是建立有效的检测模型,寻找能够作为筛查与诊断的分子标记。重要的是,一定要保证每个患者都有可能带有这些标记,而不是仅限于部分患者。徐瑞华团队作为肿瘤研究的先驱,在早筛早诊方面做了非常多的探索。2017年10月,徐瑞华教授联合张康教授团队,成功建立了用于肝癌早期筛查、风险评估和预后监测的甲基化模型,该模型简便快速、敏感性和特异性高,大大降低了误诊和漏诊率,在业内引起了轰动。

徐瑞华教授表示,该肝癌甲基化模型的成功,关键在于找到了能够代表肝癌的一类分子标记。这使得该模型可以像指纹一样印迹肝癌,不仅可以用于肝癌早期筛查诊断,还能实现预后监测。他进一步解释道:“任何肿瘤都有属于自己癌种的特定生物标记。这个标记适用于这类肿瘤患者,而不是少数个体。如果能够找到这种生物标记,就能够找到筛查和诊断的工具。基因突变存在较大的个体差异,用于临床筛查和诊断困难较大。而甲基化是肿瘤特异性的一种特定表现模式,每一种肿瘤都有其特定的甲基化谱,这个图谱像肿瘤的指纹一样,我们通过这些指纹按图索骥就可筛查和诊断肿瘤。”

肿瘤早筛甲基化模型,要“小而精”还是“大而全”?

虽然甲基化模型在肿瘤筛查与诊断方面具有极高的应用价值,但也面临着一系列困难与挑战。徐瑞华教授总结了甲基化应用于肿瘤早筛的两大问题:第一个问题就是如何高效提取外周血中微量的DNA。巧妇难为无米之炊,建立肿瘤的甲基化模型依赖于微量的循环肿瘤DNA(ctDNA)。如果不能够在临床许可范围内检测足够的DNA,后续的甲基化检测临床应用就等同于纸上谈兵。徐瑞华表示,目前主流技术需要几十毫升血才能够获得足够的DNA用于检测,研究团队通过大量的研究探索,大大缩小了该检测对于样本的需求量。另一个问题就是如何找到某种肿瘤的甲基化模式。在海量的基因信息中找到肿瘤指纹相关的基因,无疑是一个“大海捞针”的工作。徐瑞华笑称,我们的工作取得的一些进展就在于发现了这几个与肝癌相关的基因,建立了“肝癌指纹”。

基于甲基化模型的肿瘤早诊,是要“小而精”还是“大而全”?对此,徐瑞华教授表达了自己的观点,他认为:“建立泛癌种的早筛模型是最终目标,但这需要经历一个中间阶段,就是形成覆盖多癌种的早筛模型。而当前,我们仍处于单一癌种检测阶段。每一种肿瘤都有复杂的甲基化模式,能够覆盖多种肿瘤甚至所有癌种的甲基化模式势必需要一个异常复杂的分子标记体系,这对当前检测技术的灵敏度和特异度来说,都是极大的挑战。”

谈及肿瘤早筛技术的落地问题,徐瑞华教授表示,NGS的检测成本虽然已经大幅度下降,但是仍然未能达到筛查级别。如果我们建立的模型能够更加精致,能够将用于筛查的分子标记组合缩减至最低,那么在常规技术平台PCR上也能实现,这才是真正意义上的肿瘤早筛。

徐瑞华教授还对未来的肿瘤早筛早诊模式做了很多展望。他认为,目前我们虽然很难做到基于NGS的泛癌种类早筛,但可以在联合技术上分为两步走。首先利用一些高特异性分子标记,在简单的技术平台上进行初筛,再辅之以庞大的分子模型做复查。

徐瑞华教授团队基于甲基化的研究为癌症早筛早诊打开了重要的思路,相信这些研究经验可以为更多相关的研究带来重要参考,希望未来有更多癌症指纹被破译,也期待这项研究能够早日转化,造福更多患者。